В Resident Evil 4 под управление игрока попадает специальный агент Леон С. Кеннеди, которому поручили важное задание — спасти похищенную дочь президента США. Расследование приводит нашего героя в захолустную европейскую деревню, населённую жестокими фанатиками из таинственной секты Лос-Иллюминадос, которые, судя по всему, ответственны за это похищение.
В процессе расследования Леону предстоит столкнуться с чудовищными мутантами и враждебно настроенными жителями деревни, чей разум порабощён паразитами Лас-Плагас. Эти враги сильно отличаются от неуклюжих зомби из предыдущих игр серии.